Лента TH Новости Биоинженерия



Спроектируй своё тело

∴ 460

Современные технологии позволяют проектировать различные биоструктуры. Новое открытие позволяет улучшить человека.

1266

Человеческое тело состоит из десятков тысяч различных белковых структур. И каждый из белков выполняет свои задачи. Сейчас ученым удалось создать особые белки. Синтетические структуры, что встраиваются в тело, и меняют его параметры. Структуры, которые ранние никогда не существовали в природе.

Наши тела состоят примерно из 20 000 различных видов белков, от коллагена в нашей коже до гемоглобина в нашей крови. Форма и архитектура этих белков задает им функции, от разрезания ДНК до транспорта кислорода в нужные ткани.
Ученые изучают белки почти два столетия, и за это время они разработали инструкцию, по которой клетки создают сложные белки из простых строительных блоков. На основе этих блоков, ученым удалось синтезировать вживляемые белковые структуры.

Основным препятствием к дизайну белковых структур было их разнообразие. К счастью, нам удалось, за 25 лет, разобраться с этой проблемой. Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

Сейчас ученым удалось взломать этот процесс. Огромную роль в этом сыграла платформа BOINC. Это миллионы компьютеров и смартфонов. Их владельцы лишь установи необходимое ПО, и перераспределили часть вычислительных мощностей на благо науке. Благодаря им, ученые выяснили, как выбрать строительные блоки, необходимые для создания белков. И как характер блока влияет на структуру и функции белка.

В серии работ, опубликованных в этом году, д-р Бейкер и его коллеги представили результаты исследования. Они создали тысячи различных видов белков, которые принимают форму, заданную учеными. Часто эти белки крайне отличаются от любых иных белковых форм, найденных в природе.

Этот опыт привел к научному прорыву.

Теперь мы можем создавать белки с нуля и задавать им те функции и принципы работы, которые сочтем нужными. Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

По его прогнозам, вскоре ученые смогут построить точные молекулярные инструменты для широкого круга задач. Уже сейчас его команда создала белки для различных целей, начиная от борьбы с вирусами гриппа до разрушения клейковины в пище и обнаружения остатков опиоидных препаратов.

Уильям ДеГрадо, молекулярный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско, сказал, что недавние исследования доктора Бейкера и его коллег представляют собой передовую веху в этой линии научного исследования.

В 1980-х годах мы только мечтали о таких впечатляющих результатах.Уильям ДеГрадо, молекулярный биолог из Калифорнийского университета в Сан-Франциско

Каждый белок в природе кодируется геном. Клетка ориентируется на информацию ДНК, и по ней собирает соответствующий белок из строительных блоков, известных как аминокислоты.

Выбрав нужные блоки из двадцати разных типов, клетка создает цепочку аминокислот. Эта цепь может растягиваться на десятки, сотни или даже тысячи единиц. Как только клетка заканчивает процесс считывания, цепь сама складывается в нужную форму. Как правило, процесс проходит за несколько сотых долей секунды.

Белки складываются потому, что каждая аминокислота имеет электрический заряд. Части белковой цепи притягиваются друг к другу, а другие части отталкиваются. Некоторые связи между аминокислотами будут легко поддаваться этим силам. Другие же связи – будут сопротивляться.

Сочетание всех этих сил превращает процесс синтеза белка в крайне сложную головоломку. Когда д-р Бейкер учился в аспирантуре Калифорнийского университета в Беркли, никто не знал, как анализировать цепочку аминокислот и предсказывать их будущую форму. В науке это загадка получила название: «проблема сгибания».

Проблема сгибания телепортировала ученых в каменный век, когда дело доходило до манипулирования этими биологическими элементами. Ученые могли использовать только белки, которые существовали в природе. Это равносильно тому, как пещерные люди использовали острые камни, чтобы отделить мясо животных от костей.

Мы использовали белки в течение тысяч лет. Первые процессы приготовления сыров, это ничто иное, как синтез новых белковых форм.

Сегодня ученые все еще ищут способы использования белков. Некоторые исследователи изучают белки ракушек в надежде, например, создать более прочные бронежилеты. Другие исследуют шелк паука для изготовления парашютных строп. Исследователи также экспериментируют со скромными изменениями в натуральных белках, чтобы увидеть, позволяют ли модификации делать белкам что-то новое.

Тем не менее, доктору Бейкеру и многим другим ученым, это казалось слишком медленным и примитивным. Белки, найденные в природе, представляют собой лишь незначительную долю «белковой вселенной» – а ведь это все белки, которые могут быть созданы, на основе различных комбинаций аминокислот.

Общественное открытие

Новые белки не появляются просто из ниоткуда. Все они развиваются из природных, хорошо известных белков. Всякий раз, когда ученые выясняли форму конкретного белка, они могли сделать обоснованные предположения о его родственных формах.

Ученые также полагались на то, что многие белки сделаны из аналогичных частей. Одной из общих особенностей является спиральное расположение аминокислот, называемых альфа-спиралью. Исследователи узнали, как распознать серию аминокислот, которые складываются в эти спирали.

В конце 1990-х годов команда из Вашингтонского университета обратилась к программному обеспечению для индивидуальных исследований сложных белков. Лаборатория решила создать общий язык для всего этого кода, чтобы исследователи могли одновременно получать свободный доступ к белковой базе знаний, и пополнять её.
В 1998 году был запущен проект Rosetta. Ученые используют проект для создания виртуальных цепочек аминокислот. После проектирования, алгоритм вычисляет вероятные формы складывания белков.

Сообщество ученых, заинтересованных в проектировании белков (Rosetta Commons) начало постепенно расти вокруг данной платформы. В течение последних двадцати лет они ежедневно совершенствуют программное обеспечение и используют его для лучшего понимания формы белков, в частности того, как эти формы позволяют им работать.

В 2005 году доктор Бейкер запустил программу под названием Rosetta@home. Программа позволяла добровольцам, владельцам простых компьютеров, присоединиться к проекту. При чем сперва это были владельцы ПК, а со временем программу адаптировали и под Android. За последние 12 лет к проекту присоединились 1 266 542 человека. При этом некоторые участники регистрировали несколько устройств.

Шаг за шагом Розетта становилась все более мощной, и ученые смогли использовать краудсорсинговую вычислительную мощность для более детального моделирования белков. Это на порядок повысило надежность моделей.

Исследователи уже вышли за пределы изучения белков, которые существуют в природе. Сейчас работа системы направлена на синтез структур с неестественными последовательностями. Чтобы увидеть, как ведут себя эти неестественные белки в реальной жизни, ученые синтезировали гены и подключали их к дрожжевым клеткам, которые затем производили белки в лабораторных условиях.

В естественных белках происходят процессы, которые мы до сих пор не понимаем. Но мы решили основную проблему, проблему сгибания. Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

Белки и пандемия

Эти успехи дали ученым уверенность в том, что им по силам побороть более сложные проблемы. В частности, они начали разрабатывать белки с нуля для выполнения специфических задач. Исследователи определяют задачу, которую может выполнить белок. После этого, они определяют цепочку аминокислот, которая бы собралась в правильном порядке, чтобы выполнить работу.

В одном из экспериментов принял участие Иан Уилсон, вирусолог Научно-исследовательского института Скриппса. Главная задача – разработать белок для борьбы с гриппом.

Доктор Уилсон искал способы нейтрализации инфекции, и его лаборатория определила одну особенно перспективную цель: карман на поверхности вируса. Если ученые могут сделать белок, который плотно прилегает к этому карману, это может помешать вирусу проскользнуть в клетки.

Команда д-ра Бейкера использовала проект Rosetta для разработки такого белка, сузившего их поиск до нескольких тысяч цепочек аминокислот, которые могли бы выполнить эту работу. Они имитировали складывание каждого из них, ища комбинации, которые могли бы вписаться в вирусную нишу.

Затем исследователи использовали сконструированные дрожжи для превращения наиболее подходящих моделей в готовые белки. После, белки были помещены в обитель вирусных частиц. Некоторые белки захватили вирусы лучше, чем другие. По результатам опытов, исследователи уточнили архитектуру молекулярных творений. И наилучшим образом себя показал белок HB1.6928.2.3.

Чтобы узнать достоверную эффективность HB1.6928.2.3, ученые провели серию экспериментов на мышах. Они распыляли белок в нос мышей, а затем вводили им тяжелые дозы вируса гриппа, которые обычно были бы смертельными.

Белок обеспечил 100-процентную защиту от смерти. Остается неизвестным, может ли HB1.6928.2.3 доказать свою ценность в испытаниях на людях.

Было бы неплохо иметь препарат на линии фронта. Особенно, если начнется очередная пандемия.Доктор Иан Уилсон, вирусолог Научно-исследовательского института Скриппса.

HB1.6928.2.3 является лишь одним из нескольких белков, которые доктор Бейкер и его коллеги разработали и протестировали. Они также создали ряд и других молекул. Одни способны блокировать токсин, провоцирующий ботулизм. Другие эффективно обнаруживают опиоидный фентанил. Еще один белок может помочь людям переваривать клейковину.

В декабре 2017 года, команда доктора Бейкера представила один из своих самых амбициозных проектов: белковая оболочка, способная транспортировать гены.

Исследователи разработали белки, которые собираются, как Лего и соединяются вместе в полый шар. В процессе они захватывают вовнутрь гены и могут безопасно переносить этот груз в течение нескольких часов в кровотоке мышей.

Эти раковины имеют некоторые поразительные сходства с вирусами, хотя им не хватает молекулярных средств для вторжения в клетки. Иногда мы называем их не-вирусами.Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

Ряд исследователей экспериментируют с вирусами как средством доставки генов через организм. Эти гены могут отменить наследственные болезни. Они также рассматриваются, как способ перепрограммировать иммунные клетки для борьбы с раком.

Но, как продукт миллиардов лет эволюции, вирусы плохо себя проявляют в роли грузовых кораблей. Поэтому, если мы и строим систему доставки с нуля, она должна работать лучше естественных продуктов.Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

Гэри Набель, главный научный сотрудник Sanofi, сказал, что новое исследование может привести к изобретению молекул, которые мы еще не можем себе представить. Это новая территория, потому что вы не моделируете существующие белки.

На данный момент д-р Бейкер и его коллеги могут делать только короткоцепные белки. Частично это связано с затратами на изготовление кусочков ДНК для кодирования белков.

Но технология настолько быстро улучшается, что в настоящее время команда тестирует более длинные, более крупные белки, которые могут выполнять более сложные задания. Вплоть до борьбы с раком.

При иммунотерапии рака иммунная система распознает раковые клетки с помощью отличительных белков на их поверхности. Иммунная система опирается на антитела, которые могут распознавать только один белок.

Доктор Бейкер хочет разработать белки, которые вызывают ответ, только после обнаружения более явных маркеров раковой опухоли. Это позволит улучшить в разы работу иммунитета.

Мы разрабатываем молекулы, которые могут выполнять простые логические вычисления. В конечном итоге, мы способны создать молекулярные машины. Наши клетки генерируют топливо с одним таким двигателем, гигантским белком, называемым АТФ-синтазой, который действует как своего рода молекулярное водяное колесо. Поскольку положительно заряженные протоны выливаются на это кольцо, оно делает сто оборотов в секунду. АТФ-синтаза использует эту энергию для создания молекулы топлива, называемой АТФ.Давид Бейкер, директор Института дизайна протеинов, Университет Вашингтон.

В теории, мы можем создать и другие сложные молекулярные машины. Но это произойдет после того, как ученые узнают больше об образовании больших белков.

Хотите присоединиться к созданию человека будущего или сами желаете стать им? Скачивайте программу BOINC и вносите лепту, во славу дивного нового мира.

Филипп Дончев