Лента TH Статьи о науке и технике


Выявлены новые механизмы тканевой регенерации

∴ 144

Ученые Университета Рочестера (University of Rochester) нашли генетический переключатель, регулирующий окислительный стресс в стволовых клетках и, таким образом, управляющий их активностью.

Организм человека обладает замечательной способностью к самовосстановлению. Благодаря стволовым клеткам многие органы могут постоянно самообновляться. При повреждении какого-либо органа его стволовые клетки, как правило, активируются, производя новые клетки для регенерации ткани. Однако такая активность стволовых клеток должна находиться под постоянным и тщательным контролем, так как их гиперфункция может привести к таким заболеваниям, как рак. Современные исследования в области биологии стволовых клеток начинают выявлять регулирующие механизмы, сохраняющие баланс между эффективной регенерацией и должным контролем над стволовыми клетками. Поразительно, но становится очевидным, что в центре этой регуляции находится оксидативный стресс. Ученые Университета Рочестера определили генетический переключатель, регулирующий окислительный стресс в стволовых клетках и, таким образом, управляющий их активностью.

Работа была проведена биологами Генрихом Джаспером (Heinrich Jasper), Кристиной Хохмут (Christine Hochmuth) и Бенуа Бито (Benoit Biteau) и генетиком Дирком Боманном (Dirk Bohmann) из Медицинского центра Университета Рочестера. Ученые надеются получить некоторые представления о процессах, связанных со стволовыми клетками человека, изучая стволовые клетки кишечника плодовой мушки дрозофилы, имеющей генетические структуры во многом сходные с обнаруженными в человеческом геноме. Исследователи изучали функции двух генов, Nrf2 и Keap1, которые уже известны как регуляторы ответа клеток на окислительный стресс. Они были удивлены тем, что в отличие от других типов клеток, Nrf2 был активен в стволовых клетках даже в отсутствии стресса. Это открытие предполагает, что Nrf2 может играть необычную роль в контроле над активностью стволовых клеток.

Действительно, исследователи установили, что Nrf2 предотвращает деление стволовых клеток, и оно происходит, только когда функция гена Nrf2 подавлена. Вот тут и вступает в игру другой ген — Keap1.

При повреждении кишечника плодовой мушки секретируемые поврежденными клетками белки посылают сигналы, активирующие стволовые клетки. Джаспер и его коллеги установили, что, воспринимая эти сигналы, Keap1 подавляет функцию Nrf2 в стволовых клетках, делая возможным их деление и регенерацию ткани кишечника.

Интересно, что Nrf2 регулирует активность стволовых клеток, оказывая влияние на уровни активных форм кислорода (АФК).

АФК — чрезвычайно реактивные молекулы, которые могут повреждать клеточные структуры при значительном повышении их концентрация.

Nrf2 снижает уровни АФК в клетках — и это тот механизм, с помощью которого Nrf2 помогает определить, делятся ли у мушек стволовые клетки: деление стволовых клеток кишечника может происходить, только когда уровни АФК поднимаются, и до тех пор, пока Nrf2 выполняет свою работу, этого не происходит. Но если Keap1 подавляет Nrf2, уровни АФК повышаются, позволяя стволовым клеткам делиться и инициировать регенерацию. Таким образом, этот переключатель является важнейшим сенсором стресса, позволяющим осуществлять надлежащий контроль над активностью стволовых клеток кишечника. Исследователи установили, что при нарушении функции Nrf2, происходит вырождение всего кишечника из-за чрезмерного производства новых клеток.

Джаспер надеется, что другие ученые изучат, задействован ли этот механизм в регулирование активности стволовых клеток у мелких позвоночных и человека.

«Если да, это будет стимулом к разработке новых методов лечения на основе наших открытий. И ученые, возможно, в конечном итоге узнают, как контролировать деятельность стволовых клеток, чтобы безопасно заменять поврежденные ткани у человека».

Сейчас ученые Университета Рочестера заняты дальнейшим изучением процессов, связанных с функциями Keap1 and Nrf2.

«Как Keap1 узнает о том, что пришел сигнал от поврежденной ткани?», — задает вопрос Джаспер. «Мы пытаемся понять, что происходит до и после активации Keap1».

Nrf2 — сигнал-активируемый фактор транскрипции, ранее описанный у млекопитающих, у которых он выступает посредником ответа на оксидативный стресс и канцерогены. Индуцируемые Nrf2 процессы защищают многие органы, включая желудочно-кишечный тракт и нервную систему от повреждения ксенобиотиками. Nrf2 является важной мишенью для противораковых химиопрофилактических препаратов, и Nrf2-активаторы сейчас проходят клинические испытания для оценки их терапевтической значимости. Выделение мутантных по Nrf2 и Keap1, его репрессору, дрозофил показало, что этот путь функционально сохранен у плодовых мушек. Ученые установили, что Nrf2-активирующие лекарственные препараты функциональны у дрозофил и что усиление Nrf2-сигналинга увеличивает продолжительность жизни. Согласно этим исследованиям, дрозофила может служить системой, на которой можно изучать фармакологию лекарственных препаратов с мишенью Nrf2 и функцию Nrf2-сигналинга в процессе старения.

На снимке: мухи, обработанные олтипразом (oltipraz), противораковым химиопрофилактическим препаратом, стимулирующим NRF2, отвечают усилением активности NRF2, как показано здесь с помощью зеленого флуоресцентного белка.